Incluso la redefinición del chasis de la Panigale V4 y la Panigale V4 S 2022 aporta numerosas e importantes innovaciones. Las opciones técnicas específicas son el resultado de la experiencia adquirida en MotoGP y SBK y están destinadas a mejorar el rendimiento en pista. El objetivo final es muy claro: mejores tiempos, conseguidos con menos esfuerzo y con mayor consistencia. 

La Desmosedici Stradale es un elemento destacado del chasis y el admirado chasis delantero de aluminio está directamente conectado a él. El chasis se completa con el ligero bastidor delantero de magnesio y la tija de sillín de aluminio fundido, fijada en la parte superior al Front Frame y atornillada por debajo a la cabeza del banco trasero. 

Gracias al aumento del recorrido de 5 mm, la nueva horquilla puede adoptar unos reglajes más suaves (la rigidez de los muelles ha disminución de 10 a 9,5 N/mm) mejorando la capacidad de conseguir una conducción más suave y un mejor agarre en condiciones críticas. Esta nueva horquilla también es capaz de ofrecer una cantidad extra de recorrido que aumenta las sensaciones en los tramos de frenada más exigentes.

La nueva horquilla, combinada con el mantenido amortiguador Öhlins TTX36 y con el amortiguador de dirección electrónico, también Öhlins, generan el sistema Smart EC 2.0. de segunda generación que incorpora la lógica OBTI (Objective Based Tuning Interface). Este sistema funciona "por objetivos" y no más por clic permite al piloto una gestión mucho más intuitiva que los sistemas tradicionales.