Même la redéfinition du châssis des Panigale V4 et Panigale V4 S 2022 apporte de nombreuses innovations importantes. Les choix techniques spécifiques sont le fruit de l'expérience acquise en MotoGP et en SBK et visent à améliorer les performances sur piste. L'objectif final est très clair : de meilleurs temps, obtenus avec moins d'efforts et une plus grande régularité. 

La Desmosedici Stradale est un élément stressant du châssis et l'admirable cadre avant en aluminium y est directement relié. Le châssis est complété par le cadre avant en magnésium léger et la tige de selle en aluminium moulé en coquille, fixée en haut au cadre avant et vissée en bas à la tête du banc arrière. 

Grâce à l'augmentation du débattement de 5 mm, la nouvelle fourche peut adopter des réglages plus souples (la raideur des ressorts est diminué de 10 à 9,5 N/mm), ce qui permet d'obtenir une conduite plus souple et une meilleure adhérence dans les conditions critiques. Cette nouvelle fourche est également capable d'offrir une course supplémentaire qui augmente la sensation dans les sections de freinage les plus exigeantes.

La nouvelle fourche, associée à l'amortisseur Öhlins TTX36 maintenu et à l'amortisseur de direction électronique, également Öhlins, génère le système Smart EC 2.0. de deuxième génération, doté de la logique OBTI (Objective Based Tuning Interface). Ce système fonctionne "par objectifs" et pas plus par clic permet au pilote une gestion beaucoup plus intuitive que les systèmes traditionnels.