La nouvelle Panigale V4 R est la première moto sportive homologuée à disposer d'un schéma de changement de vitesse de type racing. La boîte de vitesses Ducati Racing Gearbox (DRG) place le point mort sous la première vitesse, plutôt qu'entre la première et la deuxième, afin d'assurer un frein moteur suffisant dans la phase finale du freinage, à l'entrée d'un virage en première vitesse. L'absence de point mort entre la première et la deuxième vitesse garantit également des changements de vitesse plus rapides, plus fluides et plus répétables entre ces deux vitesses par rapport à une boîte de vitesses avec configuration routière.
Pour éviter tout rétrogradage accidentel de la première à la position neutre, la boîte de vitesses est équipée du système breveté Ducati Neutral Lock (DNL), qui peut être désactivé à l'aide du levier dédié situé sur le demi-guidon droit. Pour passer au point mort, le pilote doit effectuer les mêmes actions que les pilotes officiels en MotoGP et en Superbike.